합성 항생제는 약물에 효과적일 수 있습니다

일련의 Duke 조사관의 수십 년간의 연구로 신약, 특허 및 신생 기업이 탄생했습니다.

일련의 Duke 조사관의 수십 년간의 연구로 신약, 특허 및 신생 기업이 탄생했습니다.

노스캐롤라이나주 더햄 - 듀크 대학교에서 수십 년에 걸쳐 진행된 과학적 여정을 통해 많은 요로 감염(UTI)의 주범인 살모넬라균, 슈도모나스균, 대장균과 같은 그람 음성 박테리아를 물리칠 수 있는 새로운 항생제 전략이 발견되었습니다. 합성 분자는 빠르게 작동하고 동물 실험에서 내구성이 뛰어납니다.

말하자면 외부 지질층, 즉 피부를 만드는 박테리아의 능력을 방해함으로써 작동합니다.

듀크 의과대학 생화학 교수이자 수석 연구자인 페이 조우(Pei Zhou)는 “세균 외막의 합성을 방해하면 박테리아는 그것 없이는 생존할 수 없습니다.”라고 말했습니다. "우리 화합물은 매우 훌륭하고 강력합니다."

LPC-233이라고 불리는 이 화합물은 테스트 대상인 모든 그람 음성 박테리아의 외막 지질 생합성을 파괴하는 데 효과적인 것으로 입증된 소분자입니다. 프랑스 릴 대학의 공동저자들은 상업용 항생제에 대한 내성이 강한 일부 균주를 포함하여 285종의 박테리아 균주에 대해 이를 테스트한 결과 모두 사망했습니다.

그리고 그것은 빠르게 작동합니다. “LPC-233은 4시간 이내에 박테리아 생존력을 100,000배까지 감소시킬 수 있습니다.”라고 Zhou는 말했습니다.

또한 이 화합물은 경구 투여 후 요로까지 생존할 만큼 강력하므로 완고한 요로 감염(UTI)에 대한 중요한 도구가 될 수 있습니다.

Science Translational Medicine에 8월 9일 게재된 연구 결과를 설명하는 논문에 따르면, 고농도의 화합물을 사용한 테스트에서 "이러한 박테리아에서 자발적인 저항 돌연변이의 비율이 매우 낮은 것으로 나타났습니다"라고 합니다.

동물 연구에서 이 화합물은 경구 및 정맥 투여 또는 복부 주사 시 성공적이었습니다. 한 실험에서, 치명적인 양의 다제내성 박테리아를 투여한 쥐가 새로운 화합물에 의해 구조되었습니다.

이 화합물을 찾는 데는 합성 분자에 요구되는 특이성과 안전성 때문에 수십 년이 걸렸습니다.

Zhou는 수십 년 전에 검색을 시작한 그의 고인이 된 동료이자 전 Duke 생화학 의장 Christian Raetz에게 감사를 표합니다. Zhou는 “그는 경력 전체를 이 경로에 전념했습니다. “박사님. Raetz는 1980년대에 이 경로에 대한 개념적 청사진을 제안했으며 모든 플레이어를 식별하는 데 20년 이상이 걸렸습니다.”라고 Zhou는 말했습니다.

신약의 표적은 'Raetz 경로'의 두 번째 효소이자 그람 음성균의 외막 지질을 만드는 데 필수적인 LpxC라는 효소이다.

Raetz는 Merck & Co.에서 이 경로에 대한 작업이 성공적인 임상 후보를 생성하지 못한 후 1993년 생화학 회장으로 Duke에 합류했습니다. 머크 항생제는 효과가 있었지만 대장균에만 작용했기 때문에 상업적으로 실행 가능하지 않았고 제약 회사는 이를 중단했습니다.

2001년에 듀크에 온 Zhou는 "그는 실제로 처음에는 구조 생물학의 관점에서 이 효소를 연구하기 위해 나를 듀크에 채용했습니다."라고 말했습니다.

Zhou와 Raetz는 LpxC 효소의 구조를 해결하고 몇 가지 잠재적인 억제제의 분자적 세부사항을 밝혀냈습니다. “우리는 화합물을 조정하여 더 좋게 만들 수 있다는 것을 깨달았습니다.”라고 Zhou는 말했습니다. 그 이후 Zhou는 더 강력한 LpxC 억제제를 만들기 위해 그의 동료인 Duke 화학 교수 Eric Toone과 협력해 왔습니다.

LpxC 억제제에 대한 첫 번째 인간 실험은 심혈관 독성으로 인해 실패했습니다. 듀크 그룹의 후속 연구의 초점은 화합물의 효능을 유지하면서 심혈관 효과를 방지하는 것이었습니다.

그들은 200개 이상의 다양한 버전의 효소 억제제를 연구하면서 항상 더 나은 안전성과 더 많은 효능을 찾고 있었습니다. 다른 화합물도 다양한 수준으로 작동했지만 화합물 번호 233이 승자였습니다.

LPC-233은 LpxC 효소에 결합 지점을 맞춰서 효소의 작용을 방해합니다. Zhou는 "지질 형성을 억제하는 올바른 방법에 적합하다"고 말했습니다. "우리는 시스템을 방해하고 있습니다."