퍼듀(Purdue) 테스트로 주요 포유류 발달 단계 밝혀

퍼듀 대학교의 생화학 박사 과정 학생인 이사야 멘사(왼쪽)와 생화학 부교수인 휴마이라 가워(Humaira Gowher)와 그들의 공동 연구자들은 포유류의 배아 발달에 대한 새로운 통찰력을 발표했습니다. (퍼듀 농업 커뮤니케이션 사진/Tom Campbell)

인디애나주 웨스트 라파예트 – 퍼듀 대학 연구팀은 인간을 포함한 포유류가 공유하는 주요 단백질의 기능에 대한 복잡하고 새로운 세부 사항을 공개했습니다. 이 DNA 메틸트랜스퍼라제 단백질이 잘못되면 많은 암이 발생합니다.

박사후 연구원과 대학원생이 주도한 연구 결과에는 학부생 5명의 기여도 포함되어 있으며 Cell Reports 저널에 게재되었습니다. 이 결과는 특정 유형의 RNA가 중요한 DNA 메틸트랜스퍼라제 유전자인 Dnmt3b의 발현을 조절하는 메커니즘을 처음으로 보여줍니다.

"DNA 메틸화의 조절은 많은 질병의 핵심입니다"라고 생화학과 부교수인 Humira Gowher는 말했습니다. 그러나 정상적인 조건에서 Dnmt3b에 의해 촉매되는 DNA 메틸화는 젊고 형태가 갖춰지지 않은 포유류 세포가 어떻게 분열하여 보다 특화된 세포로 발전하는지에 중요한 역할을 합니다. DNA 메틸화는 또한 선택된 특성을 포유동물의 자손에게 전달할 때 유전적 코딩을 우회하는 후생유전학 과정을 조절합니다.

Gowher는 "우리는 이 논문에서 DNA 메틸트랜스퍼라제인 Dnmt3b가 초기 개발 중에 어떻게 정확하고 제한적으로 발현되고 차단되는지를 보여줍니다."라고 말했습니다.

Dnmt3b의 오작동은 암세포 행동에 잠재적인 영향을 미칩니다. 이는 특정 조건이 비정상적인 DNA 메틸화를 유발하기 때문입니다. 그리고 DNA 메틸화의 변화는 암 탐지에 중요한 바이오마커가 되었다고 그녀는 지적했습니다.

길고 조심스럽고 다양한 일련의 실험에서 Gowher 팀은 Dnmt3b 발현의 위치와 시기를 추적하여 마우스 배아 줄기 세포를 발달 모델로 사용하여 Dnmt3b 발현을 제어하는 ​​메커니즘을 결정했습니다. 초기 단계 배아에서만 발견되는 줄기 세포는 신체에서 발견되는 다른 유형의 세포로 발전할 수 있습니다.

실험을 통해 여러 조절 분자의 상호작용이 밝혀졌습니다. 연구팀은 비암호화 RNA가 모든 활동이 시작되는 유전자 프로모터에 열린 환경을 만든 후 접합 단백질 hnRNPL을 유전자 전사 기관인 RNA Pol II에 전달한다는 사실을 발견했습니다. 후자는 히치하이킹 접합 단백질을 유전자 몸체의 프로모터에서 더 멀리 떨어진 분자 작업장으로 이동시킵니다.

"비암호화 RNA는 스플라이스 인자에 결합하는 능력을 가지고 있습니다. 그들은 이 스플라이싱 인자를 프로모터의 RNA 폴리머라제에 가져올 수 있고 폴리머라제는 이를 촉진할 것입니다"라고 Gowher는 말했습니다.

이번 결과는 전사와 대체 접합이라는 두 가지 유전적 과정이 다양한 형태의 Dnmt3b를 미세 조정하는 이중 제어 역할을 한다는 것을 보여주는 데 도움이 되었다고 Cell Reports 논문의 수석 저자인 Mohd Saleem Dar가 말했습니다. 전사에서 RNA는 DNA 서열을 복사하여 세포 단백질 생산을 돕습니다. 그리고 대체 접합을 통해 유전자는 수백 개의 DNA 서열을 결합하여 다양한 방식으로 단백질을 만들 수 있습니다.

현재 미국 국립보건원(National Institutes of Health) 소속 과학자인 Dar는 "이 순수 쥐 배아줄기세포를 분화하고 Dnmt3b의 발현을 확인한 결과 이것이 유도되는 것을 확인했다"고 말했습니다. 유도된 상태에서 Dnmt3b는 세포 발달을 촉발합니다. "그리고 그 유도로 우리는 접합을 보았습니다"라고 그는 말했습니다.

Dar는 또한 대체 접합과 Dnmt3b의 발현 상태 사이의 관계를 탐구했습니다.

"낮은 발현 상태와 높은 발현 상태 동안 Dnmt3b 대체 접합의 전체 그림을 보여줄 필요가 있습니다"라고 Gowher는 말했습니다. Dar가 낮은 발현 상태의 대체 스플라이싱을 살펴보면 대체 스플라이싱 선택으로 인해 효소 활성이 없는 Dnmt3b 단백질이 생성된다는 사실을 발견했습니다. 그러나 발현이 높은 상태에서는 대체 접합이 전환되어 효소 활성 단백질이 발현됩니다.